Από τον 9ο ως το 12ο αιώνα, η Βενετία εξελίχθηκε σε πόλη-κράτος, μία ιταλική θαλασσοκρατία ή ναυτική δημοκρατία (Repubblica Marinara), οι άλλες τρεις όντας η Γένοβα, η Πίζα και το Αμάλφι). Η στρατηγική της θέση στην κορυφή της Αδριατικής κατέστησε τη ναυτική και εμπορική δύναμη της Βενετίας σχεδόν άτρωτη. Με την εξάλειψη των πειρατών κατά μήκος των Δαλματικών ακτών η πόλη έγινε ένα ακμάζον εμπορικό κέντρο ανάμεσα στη Δυτική Ευρώπη και τον υπόλοιπο κόσμο (ιδιαίτερα τη Βυζαντινή Αυτοκρατορία και τον Ισλαμικό κόσμο).
Το 12ο αιώνα, τέθηκαν τα θεμέλια της Βενετικής κυριαρχίας: το Αρσενάλε της Βενετίας (ένα συγκρότημα κρατικών ναυπηγείων και οπλοστασίων) κατασκευάστηκε το 1104 και ο τελευταίος αυταρχικός δόγης, Βιτάλιος Β΄ Μιχαήλ, πέθανε το 1172. Η Δημοκρατία της Βενετίας κατέλαβε αρκετές θέσεις στις ανατολικές ακτές της Αδριατικής πριν το 1200, κυρίως για εμπορικούς λόγους, επειδή οι πειρατές που είχαν τις βάσεις τους εκεί ήταν απειλή για το εμπόριο. Ο Δόγης έφερε επίσης τους τίτλους Δούκας της Δαλματίας και Δούκας της Ιστρίας. Μεταγενέστερες ηπειρωτικές κτήσεις, που εκτείνονταν προς τα δυτικά μέσω της Λίμνης Γκάρντα μέχρι τον Ποταμό Άντα, ήταν γνωστές ως Τεραφέρμα και αποκτήθηκαν εν μέρει ως ανάχωμα έναντι εμπόλεμων γειτόνων, εν μέρει για την προστασία των εμπορικών οδών των Άλπεων και εν μέρει για τη διασφάλιση της προμήθειας από την ενδοχώρα σταριού, από το οποίο η πόλη εξαρτιόταν. Χτίζοντας τη θαλάσσια εμπορική αυτοκρατορία της η Δημοκρατία κυριάρχησε στο εμπόριο αλατιού,[16] απέκτησε τον έλεγχο των περισσότερων νησιών του Αιγαίου, συμπεριλαμβανομένων της Κρήτης και της Κύπρου και έγινε ισχυρός παράγων στην Εγγύς Ανατολή. Για τις συνθήκες της εποχής η Βενετική διοίκηση των ηπειρωτικών εδαφών της ήταν σχετικά φωτισμένη και οι πολίτες πόλεων όπως το Μπέργκαμο, η Μπρέσα και η Βερόνα συσπειρώνονταν στην υπεράσπιση της Βενετικής κυριαρχίας, όταν αυτή απειλείτο από εισβολείς.
Η Βενετία παρέμεινε στενά συνδεδεμένη με την Κωνσταντινούπολη και της παραχωρήθηκαν δυο φορές εμπορικά προνόμια στη Βυζαντινή Αυτοκρατορία μέσω των λεγόμενων Χρυσόβουλων σε αντάλλαγμα της βοήθειας στη Βυζαντινή Αυτοκρατορία να αντισταθεί σε Νορμανδικές και Τουρκικές εισβολές. Στο πρώτο χρυσόβουλο η Βενετία αναγνώριζε την υποτέλειά της στην Αυτοκρατορία, αλλά όχι και στο δεύτερο, πράγμα που καταδείκνυε την εξασθένιση του Βυζαντίου και την αύξηση της δύναμης της Βενετίας.[17][18]
Η Βενετία έγινε αυτοκρατορική δύναμη μετά την Δ΄ Σταυροφορία, που, λοξοδρομώντας, κατέληξε το 1204 στην κατάληψη και λεηλασία της Κωνσταντινούπολης και την ίδρυση της Λατινικής Αυτοκρατορίας. Ως αποτέλεσμα αυτής της κατάκτησης σημαντικά Βυζαντινά λάφυρα μεταφέρθηκαν στη Βενετία. Ανάμεσά τους τα επίχρυσα μπρούντζινα άλογα από τον Ιππόδρομο της Κωνσταντινούπολης, που αρχικά τοποθετήθηκαν πάνω από την είσοδο του καθεδρικού του Αγίου Μάρκου στη Βενετία, αν και τα πρωτότυπα έχουν αντικατασταθεί με αντίγραφα και σήμερα φυλάσσονται εντός της βασιλικής. Μετά την πτώση της Κωνσταντινούπολης, η Βυζαντινή Αυτοκρατορία διαμοιράστηκε μεταξύ των Λατίνων Σταυροφόρων και των Βενετών. Οι Βενετοί, στη συνέχεια, δημιούργησαν μια σφαίρα επιρροής τους στη Μεσόγειο, γνωστή ως Δουκάτο του Αρχιπελάγους και κατέλαβαν την Κρήτη.[19]
Η κατάληψη της Κωνσταντινούπολης θα αποδεικνυόταν τελικά εξίσου αποφασιστικός παράγοντας για την κατάλυση της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας με την απώλεια των θεμάτων της Μικράς Ασίας μετά το Ματζικέρτ (1071). Αν και οι Βυζαντινοί ανέκτησαν τον έλεγχο της κατεστραμμένης πόλης μισό αιώνα αργότερα η Βυζαντινή Αυτοκρατορία είχε οριστικά εξασθενήσει και υπήρχε ως σκιά του παλιού της εαυτού, έως ότου ο Σουλτάνος Μωάμεθ Β΄ ο Πορθητής καταλάβει την Πόλη το 1453